« La question de l'origine du SARS-CoV-2 se pose sérieusement »
Près d'un an après que l'on a identifié le coronavirus SARS-CoV-2, les chercheurs n'ont toujours pas déterminé comment il a pu se transmettre à l'espèce humaine. Le virologue Étienne Decroly fait le point sur les différentes hypothèses, dont celle de l’échappement accidentel d’un laboratoire.
Tandis qu’on assiste à une course de vitesse pour la mise au point de vaccins ou de traitements, pourquoi est-il si important de connaître la généalogie du virus qui provoque la pandémie de Covid-19 ?
Étienne Decroly1 : SARS-CoV-2, qui a rapidement été identifié comme le virus à l’origine de la Covid-19 est, après le SARS-CoV en 2002 et le MERS-CoV en 2012, le troisième coronavirus humain responsable d’un syndrome respiratoire sévère à avoir émergé au cours des vingt dernières années. On connaît désormais bien cette famille de virus qui circulent principalement chez les chauves-souris, et dont le transfert zoonotique provoque épisodiquement des épidémies chez l’humain. Il est donc crucial de comprendre comment ce virus a passé la barrière d'espèce et est devenu hautement transmissible d’homme à homme. L’étude des mécanismes d’évolution et des processus moléculaires impliqués dans l’émergence de ce virus pandémique est essentielle afin de mieux nous prémunir des émergences potentielles de ces virus, et pour élaborer des stratégies thérapeutiques et vaccinales.
Dès les premières semaines de la pandémie, alors qu’on ne savait encore pas grand-chose du virus, sa probable origine animale a très vite été pointée. Pourquoi a-t-on d’emblée privilégié cette piste, et a-t-elle été confirmée depuis ?
É. D. L’origine zoonotique des coronavirus, qui infectent près de 500 espèces de chauves-souris, était déjà bien documentée à partir des émergences précédentes. Dans la nature, des populations de chauves-souris partagent les mêmes grottes, et différentes souches virales peuvent alors infecter simultanément le même animal, ce qui favorise les recombinaisons génétiques entre virus et leur évolution. Certaines souches sont parfois aptes à franchir la barrière d’espèce.
En comparant les séquences génomiques d’échantillons viraux de différents malades infectés par SARS-CoV-2, on a observé un taux d’identité de 99,98 %, ce qui montrait que cette souche virale avait émergé très récemment chez l’humain. On a par ailleurs rapidement découvert que ce génome était à 96 % identique à celui d’un virus de chauve-souris (RaTG13) collecté en 2013 à partir de fèces de l’animal et dont les séquences ne sont connues que depuis le mois de mars 2020. Nous avons par ailleurs remarqué qu’une séquence de ce génome était totalement identique à un fragment de 370 nucléotides séquencé dès 2016 à partir d’échantillons collectés en 2013 dans une mine de la province du Yunnan, où trois mineurs avaient succombé à une pneumonie sévère.
En outre, en analysant les séquences des autres coronavirus humains connus, on ne relève que 79 % d’identité génétique entre SARS-CoV-1 et SARS-CoV-2, et seulement 50 % en ce qui concerne MERS-CoV. Pour faire bref, le SARS-CoV-2 est génétiquement plus proche de souches virales qui ne se transmettaient jusqu’alors qu’entre chauves-souris. Il ne descend pas de souches humaines connues et n’a acquis que récemment la capacité de sortir de son réservoir animal naturel qui est probablement la chauve-souris.
S’il est établi que la Covid-19 nous vient de la chauve-souris, pourquoi son origine reste-elle l’objet de controverses ?
É. D. Aucune épidémie liée à la transmission directe de la chauve-souris à l’homme n’ayant été démontrée à ce jour, on pense que la transmission à l’humain doit plutôt s’effectuer via une espèce hôte intermédiaire dans laquelle les virus peuvent évoluer puis être sélectionnés vers des formes susceptibles d’infecter des cellules humaines. Afin d’identifier cette espèce intermédiaire, on examine habituellement les relations phylogénétiques entre le nouveau virus et ceux provenant d’espèces animales vivant près de la région d'émergence ; c’est cette méthode qui a permis d’établir que la civette a été probablement l’hôte intermédiaire du SARS-CoV au début des années 2000, et le dromadaire celui du MERS-CoV dix ans plus tard. La découverte dans le génome de coronavirus infectant des pangolins d’une courte séquence génétique codant pour le domaine de reconnaissance du récepteur ACE-2, apparenté à celle qui permet à SARS-CoV-2 de pénétrer les cellules humaines, a un temps fait penser qu’on tenait un possible hôte intermédiaire, mais le restant de son génome est trop distant du SARS-CoV-2 pour être un ancêtre direct.
SARS-CoV-2 aurait ainsi pu résulter de recombinaisons multiples entre différents CoV circulant chez le pangolin et la chauve-souris, ce qui aurait conduit à une adaptation ayant rendu possible la transmission du virus à l’humain. La pandémie de Covid-19 proviendrait secondairement du contact avec l'hôte intermédiaire, éventuellement vendu sur le marché de Wuhan. Cette hypothèse pose cependant de nombreux problèmes. Tout d’abord à cause de la géographie : les échantillons viraux de chauves-souris ont été recueillis dans le Yunnan, à près de 1 500 km du Wuhan où a éclaté la pandémie. Ensuite pour une raison écologique : chauves-souris et pangolins évoluent dans des écosystèmes différents et on se demande à quelle occasion leurs virus auraient pu se recombiner. Et surtout, on note que le taux d’identité entre les séquences de SARS-CoV-2 et celles issues du pangolin n’atteint que 90,3 %, ce qui est bien inférieur aux taux habituellement observés entre les souches infectant l’humain et celles infectant l’hôte intermédiaire. Par exemple, le génome du SARS-CoV et celui de la souche de civette dont il descendait partagent 99 % d’identité.
Pouvez-vous nous en dire plus sur cette séquence de reconnaissance du récepteur cellulaire et le mécanisme d’entrée du virus dans les cellules ?
É. D. Il faut pour cela revenir aux caractéristiques biologiques des coronavirus. Leur génome contient un gène S codant pour la protéine Spike, qui entre dans la composition de l’enveloppe du virus et donne aux coronavirus leur forme typique de couronne. La protéine Spike joue un rôle fondamental dans la capacité d’infection du virus car elle contient un domaine, appelé RBD, qui a pour caractéristique de se lier spécifiquement à certains récepteurs (ACE2) situés à la surface des cellules infectables : c’est l’établissement de cette liaison qui favorise ensuite la pénétration du virus dans la cellule. L’affinité du domaine RBD pour les récepteurs ACE2 d’une espèce donnée est un facteur déterminant de la capacité d’infection du virus de cette espèce. Chez l’humain, ce récepteur est largement exprimé et on le retrouve par exemple à la surface des cellules pulmonaires ou intestinales.
C’est en analysant les bases de données de coronavirus qu’il a été possible d’identifier que la séquence génétique codant pour le domaine RBD du SARS-CoV-2 était très proche de celle du coronavirus infectant le pangolin. Cette observation suggère que la protéine Spike du CoV infectant le pangolin a une bonne affinité pour le récepteur ACE2 humain, ce qui aurait pu permettre au virus de pangolin d’infecter plus efficacement les cellules humaines que le virus de chauves-souris. Toutefois, pour les raisons déjà évoquées, une majorité de chercheurs estiment désormais que le pangolin n’a probablement pas joué de rôle dans l’émergence de SARS-CoV2. L’hypothèse actuellement privilégiée est qu’il s’agit plutôt d’une évolution convergente et indépendante du domaine RBD dans les deux lignées virales.
Y a-t-il des indices pointant vers d’autres candidats au rôle d’hôte intermédiaire ?
É. D. Dans les zoonoses, les hôtes intermédiaires se retrouvent généralement parmi les animaux d’élevage ou sauvages en contact avec les populations. Or, en dépit des recherches de virus dans les espèces animales vendues sur le marché de Wuhan, aucun virus intermédiaire entre RaTG13 et le SARS-CoV-2 n’a pu être identifié à ce jour. Tant que ce virus intermédiaire n’aura pas été identifié et son génome séquencé, la question de l’origine de SARS-CoV-2 restera non résolue. Car en l’absence d'éléments probants concernant le dernier intermédiaire animal avant la contamination humaine, certains auteurs suggèrent que ce virus pourrait avoir franchi la barrière d’espèce à la suite d'un accident de laboratoire ou être d’origine synthétique.
Vous pensez que le SARS-CoV-2 est sorti d’un laboratoire ?
É. D. On ne peut éliminer cette hypothèse, dans la mesure où le SARS-CoV qui a émergé en 2003 est sorti au moins quatre fois de laboratoires lors d’expérimentations. Par ailleurs, il faut savoir que les coronavirus étaient largement étudiés dans les laboratoires proches de la zone d’émergence du SARS-CoV-2 qui désiraient entre autres comprendre les mécanismes de franchissement de la barrière d’espèce. Toutefois, pour l’instant, les analyses fondées sur la phylogénie des génomes complets de virus ne permettent pas de conclure définitivement quant à l’origine évolutive du SARS-CoV-2.
On dispose de trois grands types de scénarii pour expliquer comment SARS-CoV-2 a acquis son potentiel épidémique. Premièrement, il s'agit d'une zoonose. La Covid-19 est due au franchissement récent de la barrière d’espèce par le coronavirus. Dans ce cas, on doit retrouver un virus plus proche que RaTG13 dans une espèce domestique ou d’élevage. Pour rappel, ce n’est toujours pas le cas.
Deuxième scénario, il pourrait également s’agir d’un coronavirus différent de SARS-CoV ou de MERS-CoV, qui se serait adapté à l’humain il y a déjà plusieurs années, qui aurait circulé jusqu’ici à bas bruit, et qu’une mutation récente aurait rendu plus transmissible d’homme à homme. Pour étayer ce cas de figure, il faudrait pouvoir analyser les échantillons viraux de personnes décédées de pneumonies atypiques dans la zone d’émergence avant le début de la pandémie.
Enfin, il reste la possibilité que SARS-CoV-2 descende d’un virus de chauves-souris isolé par les scientifiques lors des collectes de virus et qui se serait adapté à d’autres espèces au cours d’études sur des modèles animaux en laboratoire ; laboratoire dont il se serait ensuite échappé accidentellement.
Cette dernière hypothèse ne risque-t-elle pas de conforter les discours complotistes sur la pandémie de Covid-19 ?
É. D. Étudier l’origine de SARS-CoV-2 est une démarche scientifique qui ne peut être assimilée à une thèse complotiste. De plus, j’insiste sur le fait que, tant qu’on n’aura pas trouvé l’hôte intermédiaire, cette hypothèse d’un échappement accidentel ne peut être écartée par la communauté scientifique.
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